Introduction :

La plainte d’une jeune femme lourdement handicapée après un accident vasculaire lié à une pilule contraceptive a été relayée dans les médias. Il s’agissait d’une pilule dite de troisième génération. Plus d’une trentaine de plaintes ont été déposées en décembre 2012 par des victimes de graves problèmes de santé imputés à la prise de la pilule de troisième génération contre le laboratoire Bayer et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ASNM). 2 millions de femmes prennent la pilule en France. Il s’agit donc d’un problème de santé publique.

Ces contraceptifs oraux qui contiennent du gestodène ou du désogestrel sont connus depuis longtemps pour augmenter le risque de cet accident très rare. Un contraceptif oral contient toujours une substance apparentée à la progestérone : un progestatif. Depuis 1960, l’industrie pharmaceutique a cherché à inventer de nouveaux progestatifs qui provoqueraient moins d’effets indésirables, et l’on décrit quatre générations de ces substances apparues successivement sur le marché depuis 50 ans. La première et la deuxième présentent peu de différences. La 3eme génération comporte du désogestre, du gestodène et du norgestimate. La 4eme génération est représentée par la drospirénone. Elle est parfois fusionnée avec la troisième génération.

La prise d’un contraceptif oral augmente le risque d’accident vasculaire, essentiellement par formation d’un caillot dans une veine (phlébite, embolie), plus rarement par obstruction d’une artère (infarctus). En l’absence de contraception, ce risque est en moyenne de 1/10000 chaque année. La majorité des caillots ne provoquent pas de séquelles : phlébites nécessitant un traitement anticoagulant prolongé. Malheureusement, les caillots qui touchent le cerveau ou qui se déplacent jusqu’aux vaisseaux sanguins des poumons (embolie) peuvent avoir des conséquences redoutables.

Les pilules de première et deuxième génération augmentent ce risque de 1 femme pour 10 000 utilisatrices à 2 femmes pour 10 000 utilisatrices. Les promesses de la pilule de troisième génération pour la diminution de ce risque n’ont pas été tenues. Rien ne prouve qu’elles diminuent ce risque. Bien au contraire, elles semblent le multiplier par deux, le faisant passer à 4 femmes pour 10 000 utilisatrices chaque année. La preuve n’est pas établie. Mais la convergence des travaux scientifiques rendent cette augmentation de risque très probable.

Il n’est donc pas logique de prescrire en première intention une pilule contraceptive contenant un progestatif de troisième génération. La seule explication de l’usage massif de ces pilules de troisième génération est le marketing pharmaceutique auprès des médecins prescripteurs (visiteurs médicaux, formation sponsorisée, presse sponsorisée, congrès payés). Il est néanmoins possible de les essayer en deuxième intention, chez une femme qui tolère mal les contraceptifs de première et deuxième génération, et qui est informée du surcroit de risque qui les accompagne.

Ce qui est étonnant, c’est que ces pilules de troisième génération soient encore remboursées dix ans après, et que la décision ministérielle ait dans un premier temps repoussé à septembre 2013 l’arrêt de leur remboursement. Face à l’emballement médiatique, et à la conscience collective du risque pour la santé, le 2 janvier 2013, la ministre de la santé annonce le déremboursement des pilules de troisième génération est avancée du 30 septembre 2013 au 31 mars 2013. Mais lorsqu’un problème de sécurité se pose, n’est-ce pas sur l’autorisation de mise sur le marché que l’on doit se pencher ?

Le scandale résulte de la très importante sous-notification des incidents liées à la pilule troisième génération. Celle-ci aurait pû éviter le décès de personnes. L’affaire de la pilule 3eme génération pose de nouvelles questions sur le système de pharmacovigilance. La pharmacovigilance c’est la surveillance permanente du médicament et de son usage dans un but de déceler d’éventuels effets indésirables. Ce qui permettrait aux autorités sanitaires et laboratoires pharmaceutiques de prendre les mesures nécessaires à rendre son utilisation la plus sûre possible.

L’affaire de la pilule 3eme génération met en lumière, une nouvelle fois, la dangerosité d’un médicament pourtant prescrit durant de longues années. C’est l’occasion d’apprécier la politique du médicament, en particulier la pharmacovigilance. Pourquoi existe-t-il une politique de pharmacovigilance ? D’où puise-t-elle ses racines ? Quel est son fondement juridique ? Quelle marge de décision reste-t-il à la France en ce domaine ? La pharmacovigilance est-elle suffisante pour prévenir les risques d’atteintes à la santé publique ?


I. Les raisons du développement de la pharmacovigilance

La pharmacovigilance a été mise en place à la suite d’une crise sanitaire. Le thalidomide est un médicament utilisé durant les années 1950 et 1960 comme sédatif et anti-nauséeux, notamment chez les femmes enceintes. Or, on découvrit qu'il provoquait de graves malformations congénitales. D'abord occultés ou niés par le fabricant, Chemie Grünenthal, ces effets tératogènes furent au cœur d'un scandale sanitaire qui aboutit au retrait du médicament du marché mondial à partir de 1961. La France a mis plus de 20 ans pour mettre en place cette pharmacovigilance. Les années 90 se sont accompagnées d’un renforcement des vigilances sanitaires.


a) Une connaissance du risque partielle lors de la mise sur le marché

La pharmacovigilance concerne les médicaments. Pourquoi les médicaments doivent-il faire l’objet d’une vigilance tout au long de leur « vie » ?

La première raison est que, comme en témoigne la pilule de troisième génération, le médicament est un produit qui par essence est susceptible de présenter un danger pour la santé, danger qui doit être identifié dans la notice, et qui impose des règles pour la mise sur le marché. Le médicament n’est pas un produit comme les autres. Il existe une obligation de sécurité et une obligation d’information spécifique.

La deuxième raison, qui est une conséquence de la première est que, les études sont faîtes sur un échantillon de patients. Le médicament ne bénéficie que d’études partielles (le nombre est limité, mais aussi la catégorie est ciblée). Or une multitude d’effets secondaires est difficile à prévoir ab initio. Quand on utilisera le médicament sur une large échelle, on aura des informations sur les conséquences.

La pharmacovigilance intervient à ce moment. La pharmacovigilance va s’opérer après l’autorisation de mise sur le marché : ANM, ATU (mise sur le marché temporaire). La pharmacovigilance c’est la surveillance permanente du médicament et de son usage dans un but de déceler d’éventuels effets indésirables qui permettrait aux autorités sanitaires et laboratoires pharmaceutiques de prendre les mesures nécessaires à rendre son utilisation la plus sûre possible. L’idée de la pharmacovigilance est d’évaluer toujours le rapport qu’entretient le bénéfice versus le risque d’un médicament. L’AMM est fondée sur l’évaluation bénéfices – risques à partir d’essais cliniques (Article L 5121-8 CSP). Par deux fois (en 2002 et en 2007), la commission de la transparence de la HAS avait recommandé l’admission au remboursement des pilules de troisième génération en considérant leur « service médical rendu » (SMR –appréciant l’intérêt thérapeutique absolu d’un médicament pour déterminer son admission au remboursement) important au regard du rapport efficacité/effets indésirables, tout en soulignant, qu’il s’agit d’un traitement de deuxième intention. Mais la commission estimait que celles-ci n’apportait pas d’ « amélioration du service médical rendu » (ASMR) par rapport aux pilules de deuxième génération, point d’achoppement aux discussions quant à l’admission ou non au remboursement. Or l’admission en 2009 a contribuée au boum des prescriptions. Fallait-il concilier les intérêts économiques des laboratoires pharmaceutiques et ceux de la santé publique ? Cette conciliation a été en tout cas balayée par l’emballement médiatique de la fin d’année 2012, et la conscience collective du danger pour la santé présenté par la pilule de troisième génération.


b) Une obligation de vigilance

L’affaire du Distilbène montre combien la pharmacovigilance est importante. Les faits de l’affaire du Distilbène remontent aux années 70. Mais la dernière JP remonte à 2009. Les faits remontent à avant l’instauration mécanisme de pharmacovigilance. Le distilbène était un médicament hormonal de synthèse prescrit aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches. Dès 1953, des doutes sont apparus sur la prévention des avortements spontanés. Des études démontrent des possibilités de cancers et des risques de malformations. En 1971, le Distilbène est interdit aux Etats - Unis. En 1977, on retire le médicament en France. En France, de nombreuses jeunes femmes exposées in utero (160 000 personnes concernées) ont entamées une action en justice en vue de la réparation de leur préjudice résultant du développement de cancers lié au distilbène.

La Cour d’Appel de Versailles dans un arrêt du 30 avril 2004 reconnaît la responsabilité civile du laboratoire pharmaceutique. La Cour de Cassation dans un arrêt du 7 mars 2006 constate qu’il existait, avant 1971, des doutes portant sur l’innocuité du distilbène. La littérature scientifique faisait état de cancers très divers. De nombreuses études expérimentales contrindiquaient l’utilisation du produit. La Cour de Cassation en déduit qu’en présence d’un risque connu et identifié à partir des années 1971, le laboratoire aurait dû prendre des mesures, et que ne l’ayant pas fait, le laboratoire pharmaceutique a manqué à son obligation de vigilance. La cour de cassation fait référence à un manquement à une obligation de vigilance lorsque le risque était connu et identifié (Cass. 1ere. Civ., 7 mars 2006).

Comme l’affaire du Distilbène, l’affaire de la pilule 3eme génération aurait pu être évitée grâce à la pharmacovigilance. Or contrairement à l’affaire du Distilbène, l’affaire de la Pilule 3eme génération intervient alors que le système de pharmacovigilance existe en France. 13500 plaintes aux Etats Unis ont été déposées contre la pilule YAZ de 3eme génération. En France, les premières plaintes viennent seulement d’être déposées, l’agence du médicament s’est contenté de donner des alertes visant à préconiser que les pilules de 3eme génération ne soit prescrite qu’en second recours, alors même qu’elle connaissait le risque de complications thrombo-veineuse (phlébites) deux fois plus élevé que chez les femmes sous pilule 2eme génération. La politique du médicament en France serait-elle écornée ?


II. Le système de la pharmacovigilance

L’objet de la pharmacovigilance est bien le recueil des informations portant sur les effets inattendus des médicaments et produits et dérivés du sang humains, ainsi que des médicaments contraceptifs. La pharmacovigilance repose sur une pluralité d’acteurs : l’ANSM, les centres régionaux de pharmacovigilance, les professionnels de santé, les entreprises du médicament, pour faire remonter l’information quant aux effets indésirables des médicaments. Ce système fonctionne –t-il ?

a) Le fondement juridique de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance vise à satisfaire le droit du patient exprimé à l’article L 1110-5 CSP selon lequel toute personne a le droit de bénéficier des thérapeutiques dont l’efficacité est reconnue et qui garantissent la meilleure sécurité sanitaire au regard des connaissances médicalement avérées. La pharmacovigilance s’appuie sur une base réglementaire nationale et européenne : lois, décrets, directives, bonnes pratiques de pharmacovigilance publiées par arrêté. L’article R 5121-166 du code de la santé publique impose à toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament d’enregistrer tous les effets indésirables suspectés d’être dus à un médicament ou à un produit dont il a connaissance et de déclarer par voie électronique, à la base de donnée européenne Eudravigilance, tout effet indésirable grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l’UE ou un Etat partie à l’accord sur l’EEE ou un pays tiers, dont il a connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l’information ainsi que tout effet indésirable non grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l’UE ou un Etat partie à l’accord sur l’EEE, dont il a connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l’information. En outre, des rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité du médicament accompagnés d’une évaluation du bilan bénéfice/risque doivent être fournis à l’ANSM (Code de Santé Publique, art. R. 5121-168). L’article L 5121-25 du code de la santé publique (introduit par la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011) dispose que les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et pharmaciens doivent déclarer tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance, les autres professionnels de santé, les parties et les associations agrées de patients pouvant également signaler tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance (C.S.P. Article L 5121-25 et R 5121-161).
Les effets indésirables de la pilule de troisième génération ayant été faiblement reportées dans le cadre de la pharmacovigilance, il est possible de se demander si les médicaments contraceptifs font l’objet d’une telle vigilance ? Les produits contraceptifs sont-ils concernés par la pharmacovigilance ? Ils le sont à l’instar des les spécialités pharmaceutiques, les préparations pharmaceutiques, les préparations hospitalières, les médicaments immunologiques, les médicaments radio –pharmaceutiques, les médicaments homéopathiques.


La pilule de troisième génération pose un problème de sécurité sanitaire. Quel est le pouvoir de la France en matière d’autorisation de mise sur le marché ? La France seule ne peut pas grand-chose. Le droit pharmaceutique est en effet largement communautarisé (directive 2001/83 CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain). Le directeur général de l’ANSM peut certes suspendre en urgence une AMM afin de protéger la santé publique, mais la décision définitive relève de la procédure d’arbitrage de l’Union Européenne (art. R 5121-157 CSP). La révision de l’AMM afin de limiter la prescription à la deuxième intention suppose également de saisir l’Agence européenne du médicament (EMA). Ce que l’ANSM vient de faire. A ce jour, l’EMA estime qu’aucune donnée nouvelle ne remet en cause les éléments connus relatifs à la sécurité des contraceptifs oraux dont le risque thrombotique est plus important mais « très rare ». Selon Vioujas (2013), les réévaluations conduites aux Etats – Unis conduites au Canada et aux Etats – Unis concluent également à un rapport bénéfices –risques positif. En l’absence de décision au niveau européen quant au retrait du marché de ce type de pilule, la seule option préventive que pouvait envisager la France était le déremboursement.

b) Le système de la pharmacovigilance

La méthodologie de la pharmacovigilance consiste à enquêter, étudier, et analyser les risques. Cette démarche d’évaluation des risques d’un médicament aboutit à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques. La pharmacovigilance consiste à apprécier la sécurité d’emploi du médicament en fonction des données transmises. Ce dispositif consiste à évaluer les risques que le médicament présente, et à prendre des mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit). La pharmacovigilance vise à assurer une communication entre l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament vers les professionnels de santé et le public.
Premièrement, l’insuffisance de remontée d’information quant à la dangerosité de la pilule 3eme génération pose la question de savoir s’il existe des instances de proximité permettant de relier l’information en matière de pharmacovigilance ? La pharmacovigilance repose sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé, les patients et associations agréées de patients et les industriels avec l’appui du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (dont 6 à Paris et 1 centre de pharmacovigilance par établissement) et une commission nationale au sein de l’agence nationale du médicament. Laquelle travaille directement avec l’OMS pour mettre en commun les bonnes pratiques en matière de pharmacovigilance.

Il existe des failles de la mise en évidence en raison du nombre dérisoire d’accidents dû aux pilules de troisième et quatrième génération rapportés aux autorités. Selon Le Monde, du 17 janvier 2012, un document que s’est procuré l’AFP montre que dans un même CHU, sur 47 accidents cardiovasculaires graves, dont 2 décès, potentiellement liés à la prise d’une pilule contraceptive, seuls 3 cas, dont aucun décès ont été déclarés aux autorités compétentes ! Les accidents sont survenus en l’espace de 14 ans. Les 47 cas qui auraient dû faire l’objet d’un signalement (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou accident vasculaire cérébral) ont été observés chez de jeunes femmes âgées de 15 à 25 ans, et prenant la pilule de toute génération ainsi que DIANE, un traitement contre l’acné largement utilisé comme contraceptif. Toutes ces femmes avaient été dans le CHU concerné en 1998 et 2012. La plupart d'entre elles avaient des facteurs de risques associés. L'ANSM a confirmé l'AFP avoir bien reçu le document, et a reconnu qu'il existait "une très importante sous- notification".

Deuxièmement, l’affaire de la pilule 3eme génération interpelle sur le rôle de contrôle et de conseil du personnel soignant à destination des patients. Une obligation de signalement incombe à tous les prescripteurs et à tous les pharmaciens. Outre, les pilules dites de 3eme génération, se profile en outre le cas spécifique de la pilule Diane 35 et de ses génériques. Il s’agit d’un médicament anti-acnéique régulièrement prescrit comme contraceptif. S’agit-il d’une utilisation détournée ? D’une autorisation de mise sur le marché détournée d’une part, et d’une utilisation détournée d’autre part.

D’une part, le produit du laboratoire Bayer ne dispose pas d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) au titre de contraceptif mais au titre de médicament acnéique. Néanmoins ce médicament est bien les deux ! Diane 35 a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en juillet 1987 dans le traitement de l’acné chez la femme. L’effet contraceptif (inhibition de l’ovulation) est indiqué uniquement comme effet secondaire dans notice d’utilisation. De là à dire que cela ressemble à un détournement de la procédure d’autorisation de mise sur le marché conditionnée à des études quant aux effets des produits, il n’y a qu’un pas que nous nous garderons de franchir.

D’autre part, se trouve confirmé, une nouvelle fois, à quel point les prescriptions des professionnels peuvent s’écarter des recommandations de bonne pratique. Les recommandations insistaient déjà, en 2004, sur les facteurs de risques cardio-vasculaires des pilules estroprogestatives. Il était recommandé, depuis plusieurs années, de prescrire ce type de contraceptif en deuxième intention, et que le choix de celui-ci devait être précédé d’un interrogatoire rigoureux pour détecter d’éventuelles contre-indications (Avis de la Commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS)). Soumis aux campagnes d’information des laboratoires pharmaceutiques, que l’on suppose économiquement intéressé, mais également aux pressions de patientes, attirées par la promesse de la réduction de l’acnée et de la prise de poids, les médecins peuvent être amenés à s’éloigner des stratégies thérapeutiques recommandées. Le risque s’avère d’autant plus important, selon Vioujas (Directeur d’hôpital, chercheur associé au Centre de Droit de la Santé), quand celles-ci ne font pas l’objet d’une synthèse aisément accessible. La HAS vient ainsi seulement d’engager, à la demande de la ministre, les travaux d’élaboration d’un référentiel de bonne pratique à destination des professionnels. De là à conclure que la liberté de prescription dont bénéficie les médecins (art. L 162-2 CSS) ne joue pas systématiquement « dans l’intérêt des patients », selon la formule du Conseil d’Etat (7 avril 2011, n° 329069), il n’y a qu’un pas… Si, pour l’instant, le contentieux vise les laboratoires et l’ANSM sur le plan pénal, il serait surprenant que la responsabilité civile des médecins pour manquement au devoir d’information, y échappe (Civ. 1ere, 12 juin 2012, n°11-18.327 sur la responsabilité des prescripteurs en cas de dommages).


Source :

Agence Nationale de la Sécurité du Médicament
Vioujas V. – L’affaire des pilules de troisième génération : premiers enseignements avant contentieux, recueil Dalloz, 24 janvier 2013
Le Monde, 17 décembre et 30 décembre 2012
Editions Législatives, Responsabilité du fait des produits de santé défectueux