La norme ISO 15378 est d'une importance vitale pour l'industrie pharmaceutique et ses fournisseurs de matériaux d'emballage primaire.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) se rapportent à la maîtrise et à l'assurance de la qualité et permettent aux entreprises du secteur pharmaceutique de réduire au minimum, voire d'éliminer, les cas de contamination, de mélanges et d'erreurs. Par là-même, le client ne court plus le risque d'acheter des produits inefficaces ou même dangereux. Mais, il n'existait pas avant cette norme de lignes directrices ou de règles applicables aux matériaux d'emballage primaire utilisés pour l'emballage pharmaceutique, y compris étanche, ou pour l'administration de doses, et qui sont en contact direct avec le médicament.
La publication de la norme ISO 15378 concernant les matériaux d'emballage primaire pour médicaments et prenant en considération les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), est le fruit d'un consensus international sur les bonnes pratiques en question. Cette norme constitue un référentiel pour l'amélioration de la qualité, la formation, l'audit et la certification.
Élaborée avec la participation d'experts de l'industrie pharmaceutique, l'ISO 15378 réunit en un seul document les exigences de management de la qualité de l'ISO 9001 et les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour la conception, la fabrication et la fourniture de matériaux d'emballage primaire pour médicaments.
De plus, la norme donne des conseils en matière de gestion des risques et de validation et, conformément aux évolutions actuelles dans le monde, comporte en annexe des directives sur ces deux aspects.
Ainsi, avant d’analyser en quoi consistent exactement les BPF, il convient tout d’abord de s’appesantir sur le cadre normatif avec les instances réglementaires ayant conduit à la création de la norme ISO 15378.

Les instances réglementaires dans le domaine de l’industrie pharmaceutique

Ce sont des instances qui imposent des contraintes importantes en matière de développement, d’essais cliniques, de fabrication et de commercialisation, et qui s'assurent de l'application des différentes réglementations. Ces instances telles que l'Agence Européenne des Médicaments ou EMA, la Food and Drug Administration aux États-Unis ou FDA, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ou ANSM en France, mettent en place des dispositions législatives et réglementaires contraignantes sur tout le processus de fabrication du médicament, de sa conception par la recherche et le développement, en passant par tous les tests cliniques et jusqu'à la fabrication et la commercialisation de celui-ci.
La réglementation sur le contrôle des médicaments et les activités dédiées aux agences réglementaires ont connu une avancée au fil du temps, malheureusement suite à des événements dramatiques en relation avec des médicaments, tels que les empoisonnements au di-éthylène glycol aux Etats Unis, ou encore plus connu, la catastrophe du Thalidomide. Auparavant, quelques lois, essentiellement fiscales, ont poussé les industriels à faire connaître la formule des médicaments qu'ils commercialisaient, mais il n'existait aucun contrôle obligatoire du produit préalablement à sa mise sur le marché.
Le drame du di-éthylène glycol aux Etats-Unis
Depuis 1906, la Food and Drugs Act , qui est une loi interdisant le commerce entre États de nourriture frelatée et mal étiquetée et des médicaments est en vigueur. Une vingtaine d'années plus tard, il est certain que les modalités de cette loi ne sont plus d'actualité, mais ce qui doit la remplacer engendre beaucoup de désaccord au sein des politiques Américains, ce qui a amené en 1937 le parlement à bloquer cette nouvelle loi, bien que la plupart des arguments aient été résolus. Malheureusement, c'est cette même année que plus de 32 100 personnes vont mourir après avoir utilisé un médicament (un élixir de Sulfanilamide) contenant du di-éthylène glycol. C'est suite à cet incident, en 1938, que la Federal Food, Drug and Cosmetic Act, qui est le début du fondement de la FDA est adoptée et exige que la sécurité du produit soit prouvée pour que celui-ci puisse être commercialisé. A l’époque, le statut n’exigeait pas de preuve d’efficacité
Le drame du Thalidomide
Une autre catastrophe, qui a eu une influence au niveau mondial sur l'avancée de la réglementation, est celle du Thalidomide. Ce médicament était utilisé comme sédatif et anti nauséeux, notamment chez les femmes enceintes, mais il s'est avéré qu'il y avait des effets tératogènes. Ces effets secondaires ont eu pour conséquence la malformation de 10000 à 20000 bébés à travers le monde durant les années 1960. Ce drame a eu pour conséquences :
Au Royaume-Uni: la refonte total du système réglementaire avec en 1963, la création d'un Comité de la Sécurité des Médicaments et en 1964, la création d'un système de rapport d'effets indésirables, la Yellow card scheme
• Aux Etats-Unis, la FDA a de nouvelles exigences parmi lesquelles, approuver toutes les nouvelles applications d'un médicament, approuver l'efficacité et la sureté de tous nouveaux médicaments et exiger la conformité d'un établissement avec les BPF pour que celui-ci soit reconnu comme établissement pharmaceutique, et autorisé à fabriquer des médicaments.
• En Europe: il y’a eu la mise en place de la directive 65/65/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques ainsi que la naissance de l'AMM ou autorisation de mise sur le marché qui stipule qu’aucune spécialité pharmaceutique ne peut être mise sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation n'ait été préalablement délivrée par l'autorité compétente de cet État membre.
La France, elle, n'a pas été touchée par le scandale du Thalidomide, mais possède également une politique de régulation du médicament. Ainsi:
• En 1945 : Ordonnance du 5 mai portant institution d’un Ordre national des pharmaciens (JO du 6 mai).
• En 1965 : Adoption de la directive 65/65/CE
• En 1993 : création de l’Agence du médicament chargée de l’expertise scientifique préalable à l’autorisation de mise sur le marché.
• En 1998 : Remplacement de l'Agence du médicament par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) qui était chargée de la sécurité sanitaire dans le domaine des médicaments et, plus largement, des produits de santé à travers l’évaluation des bénéfices et des risques liés à l’utilisation des produits de santé.
• 2012 : Création de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) qui a des responsabilités et des missions nouvelles à savoir le renforcement de la lutte contre les conflits d’intérêts, de pouvoirs et de moyens renforcés pour remplacer l'AFSSAPS suite au scandale du médiator.
Aujourd'hui, les principales missions des instances sont :
• D’accorder une licence pour la fabrication, l'importation, l'exportation, la distribution, la promotion et la publicité des médicaments.
• De s'assurer que les activités et locaux sont conformes aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et des bonnes pratiques de distribution (BPD)
• D’évaluer l'innocuité, l'efficacité et la qualité des médicaments, et de délivrer une autorisation de mise sur le marché
• De contrôler et surveiller les fabricants, les importateurs, les grossistes et les distributeurs de médicaments
• De contrôler et surveiller la qualité des médicaments sur le marché
• De contrôler la promotion et la publicité des médicaments
• De contrôler la sécurité des médicaments commercialisés, y compris la collecte et l'analyse des rapports sur les effets indésirables
• De fournir une information indépendante sur les médicaments aux professionnels et aux patients
L'intérêt que ces instances donnent à l'implémentation, au respect et à la surveillance de la réglementation au sein des laboratoires pharmaceutiques, aussi contraignante soit-elle, est d'autant plus important que de nos jours, il existe encore des catastrophes, scandales ou drames liés aux médicaments et à leur conception. Aujourd'hui, il existe des normes d'harmonisation et de standardisation des pratiques telles que celles édictées par l'ICH et l'ISO afin de faciliter la compréhension et la mise en place des différentes réglementations ainsi que des différences qu'il y a entre les Etats. Mais avant d'appliquer ces normes les entreprises se doivent impérativement d'implémenter et de respecter les BPF en vigueur.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication
Les BPF constituent l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à leur emploi. C'est à la suite du scandale du Thalidomide que ces BPF sont arrivées. Elles ont été créées en 1963 par la FDA aux Etats-Unis. A partir de 1969, l'OMS recommande fortement l'application des BPF par l'industrie pharmaceutique. En France, ce n'est qu'en 1978 que l'on voit apparaitre la notion de BPF, mises en place via une instruction ministérielle, sous forme d'un guide: "Les pratiques de bonnes fabrication". Une seconde édition de ce guide voit le jour en 1985 et s'intitule "Les bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques", qui ne sont que des recommandations. En 1989, Un guide Européen est établi, il sera appliqué en France en 1992. A ce moment, ce ne sont plus des recommandations de pratiques, mais des obligations de mise en œuvre des pratiques. Depuis cette période, les BPF n'ont cessé d'évoluer du fait de l’évolution des pratiques, des processus industriels, de l’intégration de nouvelles technologies et de l’amélioration continue. Les BPF Actuelles, sont organisés en 4 parties:
• Les lignes directrices générales liées à la fabrication des médicaments à usage humain.
• Les lignes directrices générales liées à la fabrication pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments
• Les documents relatifs aux BPF (ICH Q9, ICH Q10 et Exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot) dont l'application reste facultative.
• Les lignes directrices particulières (pour les médicaments stériles, radio pharmaceutiques, des gaz médicaux…). Les BPF établissent les exigences nécessaires au niveau du système de qualité pharmaceutique, du personnel, des locaux et du matériel, de la documentation, de la production, du contrôle de la qualité, des activités externalisées, des réclamations et des rappels, et des auto-inspections, qui permettent de maitriser le processus de fabrication, son organisation, son contrôle et son environnement. Les BPF ont force de loi et contraignent les fabricants, les entreprises de transformation et les conditionneurs de médicaments, de matériel médical, d'aliments et de sang à prendre des mesures visant à garantir la sûreté, la pureté et l'efficacité de leurs produits, et ce de façon proactive. Les réglementations liées aux bonnes pratiques de fabrication exigent la mise en place d'une approche de la fabrication tournée vers la qualité, afin de permettre aux entreprises de minimiser ou d'éliminer les cas de contamination, les méprises et les erreurs.
Les BPF peuvent être résumées en 10 principes :
• ÉCRIRE les modes opératoires et les instructions afin de fournir une "feuille de route" nécessaire à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière.
• SUIVRE scrupuleusement procédures et instructions pour prévenir toute contamination, inversion ou erreur.
• RENSEIGNER en temps réel et précisément le travail en cours dans un but de conformité aux procédures et de traçabilité. Toute déviation aux procédures ou modes opératoires doit être enregistrée de façon détaillée et examinée. Toute modification ou erreur doit être justifiée, datée et signée.
• PROUVER que nos systèmes font ce pour quoi ils sont conçus en effectuant des démarches formelles de validation.
• INTÉGRER les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dans la conception des bâtiments et des équipements.
• EFFECTUER LA MAINTENANCE des bâtiments et équipements de manière régulière et efficace.
• DÉVELOPPER ET DÉMONTRER clairement les compétences au poste de travail. • PROTÉGER les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes régulières et systématiques de propreté et d’hygiène.
• CONSTRUIRE LA QUALITÉ dans les produits par un contrôle des matières premières et des processus tels que la fabrication, l’emballage, l’étiquetage…
• PLANIFIER et EFFECTUER régulièrement des audits afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité et permettre son amélioration.
La finalité des BPF est d'effectuer la fabrication d'un médicament par des personnes qualifiées, dans un environnement adéquat, de manière reproductible, pour obtenir un médicament de qualité donc sûr et efficace. Aujourd'hui, tous les laboratoires pharmaceutiques sont obligés de répondre aux BPF pour pouvoir fabriquer un médicament. En plus de toutes les exigences nécessaires à l'application des BPF, depuis 2014, un nouveau concept a fait son apparition, il s'agit de celui de management de la qualité qui fait désormais partie intégrante des BPF. Elles conseillent fortement de mettre en place un système de management de la qualité et une gestion des risques. Pour cela, il faut appliquer des lignes directrices issues de l'International Conference on Harmonization.